La introducción de los dos primeros fármacos supuso un avance farmacológico de enormes consecuencias y no solamente permitió un abordaje selectivo y eficaz para los pacientes esquizofrénicos, sino que dio origen a la denominada era psicofarmacológica. Con el descubrimiento de las propiedades atípicas de la clozapina, este fármaco se convirtió en una referencia para el desarrollo de nuevos agentes antipsicóticos, más eficaces y seguros.

Historia de la clozapina

En su desarrollo histórico, la clozapina ha presentado algunas características peculiares:

• por sus características bioquímicas debería ser un fármaco antidepresivo, en lugar de ser un antipsicótico;
• desde el punto de vista cronológico fue un fármaco antipsicótico de primera generación; al mismo tiempo, por sus características y actividad antipsicótica es el primero de los antipsicóticos de segunda generación;
• su comercialización, en diferentes épocas, ha pasado por problemas que han frenado su utilización.
  

En la historia de la clozapina existen tres periodos bien diferenciados: el primero, se inicia con su síntesis química en 1959 y su utilización clínica como antipsicótico; en el segundo periodo, la presentación de casos de agranulocitosis, desde 1977, provocó la retirada del producto en muchos países; el tercero se corresponde con la publicación del ensayo clínico multicéntrico (U.S. Clozaril Multicenter Trial) en 1988, y su reutilización clínica, y llega hasta la actualidad.

Primer periodo

La síntesis de la clozapina, 8-cloro-11-(4-metil-piperacinil)-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina, con el nombre provisional de “W 108 LX 100-129 HF-1854”, tuvo lugar en 1958, durante las investigaciones desarrolladas por la firma Wander Laboratories (Berna, Suiza), con nuevas moléculas dotadas de actividad psicofarmacológica. De esta forma, la clozapina fue una de las, aproximadamente, 1.900 moléculas de la familia de las dibenzoxazepinas sintetizadas por el grupo del doctor F. Hünziker, a semejanza de la recientemente introducida imipramina. En las pruebas de experimentación animal, el perfil farmacológico de la clozapina parecía estar más próximo como antipsicótico a la clorpromazina que a la imipramina como antidepresivo, por lo que se decidió ensayarla en pacientes psicóticos.

Tras ser patentada en 1960, el primer ensayo clínico con clozapina se inició en 1961 en la University Psychiatric Clinic de Berna (Suiza). Las bajas dosis que se utilizaron fueron las responsables del fracaso del estudio. A pesar de estos resultados, al año siguiente se inició un nuevo estudio en Austria por parte de Gross y Langner. En este nuevo intento de evaluar la eficacia de la clozapina, se incluyeron treinta y cuatro pacientes psicóticos, la mayor parte de ellos esquizofrénicos. Fueron tratados durante seis meses, y se emplearon dosis mucho mayores. Los resultados de este segundo ensayo fueron definitivos, ya que veinticuatro de los pacientes obtuvieron una respuesta buena o muy buena e incluso siete de ellos pudieron reintegrarse a sus actividades laborales.

Consecuencia directa de los antedichos resultados fue la autorización para su comercialización, inicialmente en Suiza en 1962 y más tarde en otros treinta y cuatro países. Diez años más tarde, 2.900 pacientes habían sido tratados con clozapina.

Segundo periodo

Un hecho que no deja de ser curioso es que desde el año 1962 al 1972 únicamente se reportaron cuatro casos de agranulocitosis, con un solo caso de muerte, incidencia similar a la de otros antipsicóticos. Sin embargo, tres años después, en 1975, y al poco tiempo de su introducción en Finlandia, se reportaron en este país dieciséis casos de agranulocitosis, con ocho muertes. Este hecho motivó la retirada del producto en muchos países o su utilización restringida en otros.

A pesar de los severos efectos secundarios observados y de su retirada de la terapéutica, los clínicos plantearon su reutilización, basándose en su eficacia en ensayos clínicos. Se demostró que era especialmente eficaz en pacientes con afectación grave que no respondían al tratamiento con los antipsicóticos convencionales. También influyeron las propiedades farmacológicas diferentes de la clozapina y la ausencia de efectos extrapiramidales si se comparaba con los otros antipsicóticos de la época.

Tercer periodo

En 1988, el grupo del profesor John M. Kane publicó el estudio (U.S. Clozaril Multicenter Trial) que puede considerarse ya como histórico y que posibilitó la reintroducción de la clozapina en EE.UU. (febrero de 1990) y en el Reino Unido (enero de 1990). En este ensayo multicéntrico, doble-ciego, se reclutó a pacientes esquizofrénicos resistentes al tratamiento convencional consistente en dosis elevadas de haloperidol. En total se incluyeron 268 pacientes, procedentes de dieciséis centros. Los resultados evidenciaron que la clozapina era más eficaz que la clorpromazina, no sólo en el alivio de la sintomatología positiva, sino también de la negativa (trastornos afectivos, inhibición emocional y retraso psicomotor), con un porcentaje de mejoría del 30%, al cabo de seis semanas, comparado con un 4% de los pacientes tratados con clorpromazina.

Aproximadamente un año después de la publicación de este estudio, las autoridades sanitarias del Reino Unido concedieron a Sandoz Pharmaceutical (propietario de Wander Laboratories desde 1972) la autorización para el tratamiento con clozapina en pacientes con trastorno esquizofrénico resistentes al tratamiento convencional. Como condición, los pacientes deberían estar registrados en un programa especial de seguimiento, basado en un estricto control del recuento de leucocitos, con el objetivo de detectar precozmente la posible aparición de trastornos hematológicos.

Tras la fusión de las empresas químicas suizas Ciba-Geigy y Sandoz, posteriormente, se produjo la separación en 1997 del departamento farmacéutico, y se constituyó Novartis Farmacéutica, que se hizo cargo de la comercialización de la clozapina hasta la actualidad.

Características de la clozapina

El cerebro está formado por un conjunto de redes, extraordinariamente organizadas, creadas a partir de células especializadas llamadas neuronas, que se comunican entre sí por medio de reacciones químicas. La misión de los psicofármacos es normalizar las alteraciones de comunicación química entre neuronas, alteraciones producidas por enfermedades psiquiátricas.

La comunicación química entre neuronas se basa en la emisión de un neurotransmisor (dopamina, serotonina, etc.) hacia sus receptores correspondientes, nombrados por un símbolo (D para dopamina, 5HT para serotonina, etc.) seguido de un número cuando hay varios receptores para el mismo neurotransmisor.

La acción de los antipsicóticos depende de su afinidad con los diferentes receptores de las neuronas. Un antipsicótico de primera generación como el haloperidol presenta su máxima afinidad con los receptores de dopamina D2/D1.

La clozapina, en cambio, tiene afinidad con diferentes receptores y relativamente poca con los receptores de dopamina, que es el neurotransmisor que se considera mayormente implicado en la esquizofrenia. Ésta es la característica bioquímica de los antipsicóticos de segunda generación y el motivo de que, en ocasiones, se los mencione como atípicos.

Esta diferencia de acción viene también reflejada en los efectos secundarios. Los antipsicóticos de primera generación tienden a provocar generalmente sedación y efectos extrapiramidales (temblor, marcha lenta, dificultad de movimientos, etc). Los de segunda generación, por su relativa acción con los receptores de dopamina, no producen estos efectos secundarios extrapiramidales, pero su acción sobre los de serotonina pueden llegar a desarrollar un síndrome serotoninérgico, que comentamos más adelante.

Indicaciones de la clozapina

Por sus características de efectividad, aunque con el inconveniente de sus efectos secundarios, la clozapina se utiliza preferentemente para el tratamiento de la esquizofrenia refractaria. Otras posibles utilizaciones son para la fase de manía en el trastorno bipolar, en la depresión con síntomas psicóticos y para la psicosis en la enfermedad de Parkinson.

Las guías clínicas y los algoritmos de actuación para el tratamiento de la esquizofrenia sitúan a la clozapina en una tercera etapa, cuando en las previas se han utilizado correctamente dos antipsicóticos diferentes, a dosis y duración apropiadas, sin que el paciente presente una respuesta suficiente.

Un caso especial es el riesgo de suicidio. La clozapina es el antipsicótico mejor estudiado y es de primera indicación. Se ha demostrado que tiene un mayor efecto terapéutico en los pacientes que presentan ideación suicida persistente o crónica.

Las indicaciones terapéuticas de la clozapina según su ficha técnica son:

Tratamiento de la esquizofrenia en pacientes que no responden o no toleran adecuadamente el tratamiento con otros antipsicóticos. Se entiende por pacientes que no responden aquellos que no presentan mejoría clínica satisfactoria, a pesar de haber utilizado como mínimo dos antipsicóticos diferentes a sus dosis y duración de tiempo adecuadas. Los pacientes que no toleran otros tratamientos son aquellos incapaces de alcanzar un beneficio adecuado con otros antipsicóticos, debido a reacciones adversas neurológicas graves o no tratables (síntomas extrapiramidales o disquinesia tardía).

Efectos adversos de la clozapina

Efectos hematológicos

El efecto secundario que más ha influido en los problemas de utilización de la clozapina y también de otros fármacos ha sido la agranulocitosis. Esta alteración hematológica consiste en una disminución en el recuento de neutrófilos, un tipo de leucocitos cuya misión principal es la eliminación de microorganismos, especialmente en las áreas de inflamación aguda, o que actúan como protección en la superficie de las mucosas.

La disminución de neutrófilos puede comportar una disminución del sistema inmunológico con el consiguiente peligro de complicaciones, que pueden ser graves. Se considera el límite mínimo peligroso si hay menos de 1.500 neutrófilos por mm3 de sangre (o 1.500 x 109/L según las unidades que utilice el laboratorio que lo analice). Se ha investigado la posible relación de mecanismos inmunitarios o genéticos del paciente con la aparición de este efecto secundario, sin obtener resultados definitivos que la confirmen.

En 1992, dos años después de reintroducida la clozapina, 2.337 pacientes británicos recibieron el fármaco, de los que únicamente el 3,2% desarrolló neutropenia, reportándose un solo fallecimiento por agranulocitosis. Sin embargo, las molestias ocasionadas por el control hematológico y la trascendencia de los efectos adversos han motivado unos índices de incumplimiento terapéutico muy elevados. La cuidadosa selección de los pacientes es un factor importantísimo en el éxito del tratamiento. En la actualidad, después de diez años de vida del programa de control hematológico del tratamiento con clozapina, se ha puesto de manifiesto que la frecuencia de casos de neutropenia durante períodos de cinco años de tratamiento en pacientes sometidos a este control es de 0,38%.

En caso de presentarse agranulocitosis por utilización de clozapina, esto ocurre normalmente entre las cuatro y las dieciocho semanas. Es raro que se presente antes o después de estas fechas, pero no imposible. Se debe realizar un análisis hematológico para la determinación del recuento leucocitario cada semana durante los primeros seis meses y, a partir de entonces, cada dos semanas. Si se presenta peligro de agranulocitosis por disminución grave de leucocitos (tabla I) la interrupción de la medicación, tras la identificación de la neutropenia, hace que el paciente recupere generalmente la normalidad de su recuento leucocitario a las dos o tres semanas.

Tabla I - Datos analíticos para detectar el peligro de agranulocitosis y medidas a tomar

Efectos cardiacos

Los posibles efectos secundarios cardiacos (taquicardia, fatiga e hipotensión ortostática) se presentan ocasionalmente al modificar las dosis de clozapina, lo que se evita aumentando como máximo 50 mg cada dos días. La hipotensión ortostática que se manifiesta con sensación de mareo al cambiar de posición, el paciente puede evitarla aprendiendo a levantarse lentamente cuando está estirado, sin tener más consecuencias. Otros efectos secundarios cardiacos como la miocarditis o el alargamiento del segmento QT en el electrocardiograma se presentan en raras ocasiones.

Síndrome metabólico

La utilización de los antipsicóticos de segunda generación, incluida la clozapina, debe ser controlada con objeto de detectar la posible aparición del síndrome metabólico, caracterizado por los parámetros que se citan a continuación (tabla II).

Tabla II – Síndrome metabólico como efecto secundario del tratamiento con antipsicóticos

Otros efectos secundarios del tratamiento con clozapina pueden ser la propensión al estreñimiento, a la sedación o, a dosis altas, la posibilidad de presentar convulsiones.

Conclusión

La clozapina ocupa un lugar importante tanto en la investigación como en el tratamiento de la psicosis grave. Sus efectos secundarios hacen que sea un fármaco de prescripción difícil, hasta el extremo de que algunos pacientes o especialistas han desistido de su utilización. Esta decisión no corresponde a una buena práctica médica, ya que no puede considerarse que un trastorno esquizofrénico sea refractario al tratamiento, ni que un paciente tenga una respuesta parcial, si no se ha tratado al paciente utilizando la clozapina de forma adecuada.

• López Muñoz y Álamo. Historia de la Psicofarmacología. Ed. Médica Panamericana (3 tomos), 1998-2007.
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• Lewis S.W. et al. Randomized controlled trial of prescription of Clozapine versus other Second-Generation Antipsychotic drugs in resistant schizophrenia. Schizophrenia Bulletin, 2006; 32(4); 715-723.