En varias ocasiones hemos escrito que los especialistas están de acuerdo en que la esquizofrenia es una enfermedad de origen genético, con una serie de genes implicados. Entre las consecuencias que plantean las leyes de la herencia genética, en el caso de la esquizofrenia, hay algunas que en principio no parecen muy lógicas.

La fertilidad de las pacientes con trastorno esquizofrénico es normalmente baja. Hace tiempo, se observaba una tendencia general de estas pacientes a no tener pareja, o a no poder tenerla por estar ingresadas largo tiempo. Tras el descubrimiento de los antipsicóticos, al mejorar la calidad de vida de las pacientes, cada vez más las hay que forman pareja, aunque muestren cierta prevención a tener hijos por el temor a que hereden la enfermedad. Pues bien, con estas premisas, y de acuerdo con las leyes de la herencia genética, lo lógico sería que la enfermedad fuera desapareciendo con el transcurso del tiempo, o por lo menos que disminuyera de generación en generación. Sin embargo, esto no es así; estudios estadísticos señalan que el “1% de esquizofrenia” sigue manteniéndose en todo el mundo.

En el caso de los gemelos monozigóticos (idénticos), cuando uno de los hermanos es un paciente con trastorno esquizofrénico, el otro tiene un riesgo de 50 a 70 veces mayor de contraer la enfermedad que la población general, pero puede estar sano a pesar de que su herencia genética sea idéntica. Pamela y Carolina Spiro son dos hermanas norteamericanas, gemelas monozigóticas. A Pamela se le diagnosticó un trastorno esquizofrénico, mientras que su hermana Carolina no padeció la enfermedad, estudió medicina y se especializó en psiquiatría (ver: “Las hermanas Spiro” en las noticias de esquizofrenia de forumclínic).

Tampoco queda claro el porqué una persona puede padecer la enfermedad sin tener ningún antecedente familiar de trastorno esquizofrénico.

Herencia genética

Se puede decir que, cuando en 1865 el monje austriaco J.G. Mendel publicó su artículo sobre la herencia, en el que estudiaba la reproducción de las plantas, nació la genética como ciencia. Sus observaciones quedaron olvidadas hasta que, a principios del siglo XX, se fueron descubriendo sucesivamente los diferentes mecanismos de la genética.

El ácido desoxiribonucleico (ADN), que es el código del libro de la vida, se encuentra enrollado formando unos ovillos que constituyen los 23 pares de cromosomas.

De cada par de cromosomas, uno se hereda del padre y el otro de la madre. El ADN que se encuentra en estos cromosomas puede contener genes involucrados en una enfermedad de origen genético y trasmitirlos así a su descendencia.

La investigación en genética ha ido evolucionando de una forma espectacular, especialmente al obtener, en abril de 2003, el 99,9% de la composición del ADN humano (el genoma humano) y clasificar los genes que lo componen (de 30.000 a 40.000). Gracias a esta información, entre otras cosas, se dispone de una base de estudio que posibilita nuevos enfoques en la investigación de las enfermedades de origen genético.

En el ADN se conocen dos tipos de genes:

• Genes codificadores de proteínas. Son los transmisores de la herencia genética.
• Genes no codificadores de proteínas, pero que pueden modificar el comportamiento de los genes codificadores. Estos genes resultan importantes en la herencia de enfermedades o en el desarrollo de las mismas.

Herencia epigenética

Hace poco tiempo, en la cadena del ADN se descubrió que existe una capa de información en forma de moléculas adheridas, a la que se denominó “capa epigenética” por estar situada sobre la cadena de genes. Esta capa de información está formada por proteínas, por radicales como los grupos metilo, acetilo, etc., y por metabolitos, que se adhieren al ADN sin alterar su secuencia. Dependiendo de condiciones ambientales, esta capa epigenética puede influir en cómo se codifican las proteínas, inhibiendo o activando a los genes correspondientes.

Parece ser que esta capa epigenética juega un papel esencial en el desarrollo y en el envejecimiento de las personas, y sus “epimutaciones” pueden contribuir a la aparición de enfermedades como la diabetes, la esquizofrenia o el cáncer. Los factores de riesgo ambientales, como la edad del padre en el momento de la concepción, las infecciones o una mala nutrición materna en el primer o segundo trimestres, complicaciones en el parto, nacer en invierno, consumo de cannabis o de otros estimulantes, etc., pueden ser los causantes de estas epimutaciones.

La doctora Dolores Malaspina, profesora de psiquiatría clínica de la Universidad de Columbia y psiquiatra investigadora en el New York State Psychiatric Institute de la ciudad de Nueva York, ha publicado en artículos recientes el resultado de su investigación sobre la influencia de la edad del padre en el momento de la concepción, y la probabilidad de que el hijo desarrolle un trastorno esquizofrénico.

En el estudio que realizó en Israel entre 1964 y 1976 del seguimiento de unos 100.000 embarazos, demostró que el riesgo de padecer la enfermedad era más alto cuanto mayor era la edad del padre en el momento de la concepción. Estos estudios se han replicado posteriormente y han confirmado esta relación.

Esto podría explicarse por la “teoría de error de copia”. Cada vez que se generan nuevos espermatozoides se da una oportunidad a una nueva mutación epigenética. Las células del esperma se dividen cada 16 días después de la pubertad, por lo que el ADN del esperma de un padre de 20 años de edad ya se ha copiado unas 100 veces, mientras que el ADN del esperma de un padre de 50 años de edad se habrá copiado más de 800 veces.

En comparación, los óvulos de la madre se someten únicamente a unas pocas decenas de divisiones celulares en el tiempo. Es evidente, pues, que hay muchas más oportunidades de intervención de los factores ambientales adversos para producir mutaciones en la génesis del esperma, y que este riesgo aumenta con la edad del padre.

Entre los factores de riesgo que pueden crear estas mutaciones epigenéticas del esperma del padre están los efectos de la exposición a sustancias tóxicas, infecciones, deficiencias nutricionales, o por otro lado un déficit en las enzimas que reparan el ADN, o los errores de otros factores que influyen en la fidelidad de la información genética masculina. En el trascurso de los años, todos estos factores pueden irse acumulando.

Según esto, cuanto más avanzada sea la edad paterna, más aumenta la probabilidad de que se produzcan nuevas epimutaciones que activen a los genes que trasmiten la vulnerabilidad a contraer la esquizofrenia, inhibidos previamente por la capa epigenética. Esto explicaría por ejemplo, que existan pacientes con la enfermedad sin tener antecedentes de familiares con trastorno esquizofrénico y la posibilidad de que la proporción de pacientes con esquizofrenia se mantenga constante en la población mundial.

Que la doctora Malaspina haya efectuado sus estudios sobre la influencia paterna en la herencia de la esquizofrenia no presupone que solamente se deba atribuir a la edad del padre. Factores de riesgo maternos, como las infecciones o la mala nutrición en el primer o segundo trimestres de embarazo, las complicaciones en el parto o el hecho de que el alumbramiento se produzca en invierno, aumentan la probabilidad de que el hijo padezca la enfermedad. También pueden incrementar este riesgo factores sociales, como el consumo de tóxicos (especialmente el cannabis), ser emigrante o vivir en ciudades grandes.

Como resumen, la herencia de la esquizofrenia puede ser debida a:

• genes específicos que desarrollen la vulnerabilidad a la enfermedad;
• factores ambientales, que pueden manifestarse presentando mutaciones epigenéticas;
• la fórmula GENES x AMBIENTE, que es actualmente lo que preconizan las hipótesis sobre el origen de la esquizofrenia.

• Malaspina D. y cols. Growth and schizophrenia: aetiology, epidemiolgy and epigenetics In: Growth Factors and Psychiatric Disorders; Novartis Foundation Symposium 289. Novartis Foundation, 2008.
• Harlap S, Malaspina D, Friedlander Y. y cols. The Jerusalem Perinatal Study cohort, 1964-2005: methods and a review of the main results.Paediatr Perinat Epidemiol. 2007 May; 21(3): 256-273.